Podstawą patogenezy AD jest odkładanie się złogów Aβ40–43 w postaci blaszek amyloidowych (starczych) w korze mózgowej chorych. Następstwem tego jest: zwyrodnienie włókienkowe neuronów typu Alzheimera (NFT), zwyrodnienie synaps oraz zanik neuronów. Zaburzone ( zwiększone) wytwarzanie Aβ przed powstawaniem NFT jest spowodowane mutacją genów dla APP, PS1 oraz PS2 [7]. Istnieje też koncepcja degeneracji cytoszkieletu, jako procesu wyjściowego zakłada ona zmiany cytoszkieletu neuronów,prowadzące do degeneracji aksonów, zaburzeń przesyłania sygnałów itp. [8].
Wyróżniamy spontaniczną postać choroby AD oraz o podłożu genetycznym, rodzinnym (FAD). Postać FAD (familiar Alzheimer’s disease) spowodowana jest przez autosomalne mutacje w trzech genach: APP, PS1 oraz PS2 [9]. Tym, co odróżnia od siebie postać spontaniczną i rodzinną, jest wiek ujawniania się pierwszych objawów choroby. W wypadku FAD następuje to po 60 roku życia, a w SAD znacznie później.
się zaledwie 15% pacjentów, a odpowiednią terapię uzyskuje raptem 8-9% osób chorych [11].
Najczęściej stosowanym markerem rozwoju choroby AD w płynie mózgowo-rdzeniowym jest stężenie peptydów Aβ42/43. Obniżony poziom amyloidu β42 oraz wzrost stężenia białka Tau w płynie mózgowordzeniowym, stanowi wskaźnik diagnostyczny w AD [12]. Na podstawie ilości i rozmieszczenia β-amyloidu w mózgu różnicuje się pacjentów z odmiennym stopniem zaawansowania choroby.
Kolejnym markerem w płynie mózgowo-rdzeniowym jest białko Tau, naturalnie występujące w organizmie człowieka. U osób chorych na Alzheimera można zauważyć znaczny wzrost białka Tau w formie całkowitej (T-tau) oraz fosforylowanej (P-tau). Nadmierna foforylacja tego białka doprowadza do degradacji neuronów i rozerwania neuronalnego cytoszkieletu. Fosforylowane epitopy Tau to: treoniny 181, 231, 235 i seryny 199, 396, 404. Podwyższone stężenie T-tau, P-tau181 i Aβ42 może być pomocne w identyfikacji pacjentów u których dopiero rozwinie się choroba AD [10].
Innymi markerami występującymi w CSF są: białko monocytowe 1 (MCP1-monocyte chemoattractant protein 1), makrofagowe zapalne białko 1α (MIP-1α-macrophage inflammatory protein 1α), TNF-α (tumour necrosis factor), transformujący czynnik wzrostu β1 (TGF-β1 – transforming growth factor), czynnik wzrostu nerwów (NGF- nerve growth factor). Istotnie wyższy poziom w chorobie AD wykazano jedynie w MCP-1 [10].
Późnym markerem procesu degeneracyjnego jest kwaśne białko włókienkowe (GFAP-glial fibrillary acidic protein), którego wzrost stężenia następuje w późnych fazach choroby AD.
Udowodniono również obniżony poziom apolipoproteiny E (Apo E) białka glikoproteinowego, syntetyzowanego w mózgu przez komórki gleju. Synteza Apo E nasila się w stanach uszkodzenia neuronalnego, a poprzez regulację stężenia cholesterolu wpływa na proces regeneracji neuronalnej [13].
neuroobrazowania. Dają one możliwość ocenienia stopnia zaawansowania choroby oraz topografii zmian neurodegeneracyjnych. Potwierdzono, że w przypadku osób chorych na AD już we wczesnych fazach widać zanik struktur układu limbicznego [14] Dotyczy to głównie przyśrodkowej części płata skroniowego (hipokamp; kora śródwęchowa). Do metod neuroobrazowania należą: jądrowy rezonans magnetyczny (MRI), fotonowa tomografia emisyjna (SPECT),
pozytronowa tomografia emisyjna (PET) oraz perfuzyjna tomografia komputerowa (pCT).
Na diagnozę procesu chorobowego AD mogą składać się badania biomarkerów i neuroobrazowanie:
– Badanie złogów amyloidu β w badaniu pozytronowej tomografii emisyjnej (PET);
– Oznaczenie stężenia amyloidu β i białka Tau w płynie mózgowo-rdzeniowym;
– Ocena zmniejszenia objętości struktur przyśrodkowej części płata skroniowego (zaniku mózgu) w MRI;
– Ocena zaburzeń funkcjonalnych mózgu za pomocą obrazowania rezonansem magnetycznym (fMRI). W rodzinnej formie choroby Alzheimera biomarkerami mogą być mutacje genów: białka prekursorowego β-amyloidu (APP) oraz presenilin 1 i 2 (PSN1, PSN2) [15].
Piśmiennictwo:
1. Gallagher-Thompson D. 2009. Suporting Family Caregivers. [in:] MF Weiner, AM Lipton Alzheimer disease and other dementias. American Psychiatric Publishing. Washington, DC.
2. Hebert L.E., Weuve J., Scherr P.A., Evans D.A. 2013. Alzheimer disease in the United States (2010-2050) estimated using the 2010 census. Neurology, 19, 1778-1783.
3. Ferri C.P., Prince M., Brayne C., Brodaty H.,Fratigloni L., Ganguli M., Hall K., Hasegawa K., Hendrie H.,Huang Y., Jorm A., Mathers C., Menezes P., Rimmer E., Scazufca M. 2005. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet, 366, 2112-2117.
4. Kitamura T., Sugimori K., Sudo S., Kobayashi K. 2005. Relationship between microtubule-binding repeats and morphology of neurofibrillary tangle in Alzheimer’s disease. Acta Neurol. Scand., 112, 327-334.
5. Dobroszycka W., Leszek J. 2001. Molekularne i kliniczne aspekty choroby Alzheimera. Wyd. Volumed, Wrocław, 7-24, 26-33.
6. Garit E. 2002. Mechanistic studies of the process of amyloid fibrils formation by the use of peptide fragments analogues: implications for the design of fibrilization inhibitors. Curr. Med. Chem.
7. Kubis A.M., Janusz M. 2008. Choroba Alzheimera – nowe możliwości terapeutyczne oraz stosowane modele eksperymentalne. Postepy Hig Med Dosw., 62, 372-392.
8. Glabe C. 2001. Intracellular mechanisms of amyloid accumulation and pathogenesis in Alzheimer’s disease. J. Mol. Neurosci., 17, 137-145.
9. Chapman P.F., Falinska A.M., Knevett S.G., Ramsay M.F. 2001. Genes, models and Alzheimer’s disease. Trends Genet., 17, 254-261.
10. Dobroszycka W., Leszek J. 2006. Diagnostyka laboratoryjna choroby Alzheimera. Adv. Clin. Exp. Med., 15, 1121-1127.
11. Parnowski T. 2005. Otępienie w chorobie Alzheimera – problemy diagnostyczne i terapeutyczne. Geriatr Pol., 1, 56-59.
12. Tapiola T., Alafuzoff I., Herukka S.K., Parkkinen L., Hartikainen P., Soininen H., Pirttila T. 2009. Cerebrospinal fluid beta-amyloid 42 and tau proteins as biomarkers of Alzheimer-type pathologic changes in the brain. Archiv. Neurol., 66,382-389.
13. Kida E., Wiśniewski K.E. 1997. Apolipoproteina E and dystrophic neurite pathology. W: Alzheimer’s disease: biology, diagnosis and therapeutics. Winblad B., Iqbal K., (red.), John Wiley & Sons Ltd., New York.
14. Walecki J., Pawłowska-Detko A., Adamczyk M. 2007. Rola współczesnych metod obrazowania w rozpoznaniu i monitorowaniu otępienia. Polski Przegląd Neurologiczny, 2, 69-89.
15. Szczudlik A. 2014. Współczesne metody rozpoznawania choroby Alzheimera i innych otępień. Sytuacja osób chorych na chorobę Alzheimera w Polsce. Raport RPO., 23-25.